La méditation pleine conscience pour agir structurellement sur le cerveau et réduire l’un des marqueurs biologiques de l’inflammation, l’interleukine-6.

Introduction

La pleine conscience, ou mindfulness, est communément définie comme l’état de conscience qui émerge lorsque l’on fixe volontairement son attention sur l’expérience vécue, dans le moment présent, sans jugement.

La méditation basée sur la pleine conscience représente une technique intégrative (action

« Corps/esprit ») reconnue pour son efficacité sur la réduction du stress ainsi que des symptômes dépressifs et anxieux (1,2). Ce type de méditation est un héritage des pratiques notamment bouddhistes, mais sont apparues indépendamment dans différentes cultures et sociétés au cours des siècles. On accorde au Pr Jon Kabat-Zinn,professeur de biologie moléculaire à l’institut technologique du Massachusetts, d’être le pionnier de l’apport de cettepratique dans les sciences médicales. Dans les années 1990, il développe un programme de méditation standardisé et sécularisé basé sur la pleine conscience : le programme Mindfulness- Based Stress Reduction (MBSR) (3). Ancré dans le courant de la médecine intégrative (corps/esprit réuni), le programme MBSR consiste en un ensemble detransmission de pratiques méditatives par la pleine conscience pour créer les conditions favorables à une orientation des pensées, des émotions, des agissements vers une meilleure santé physique ou mentale. Il consiste classiquement des séances hebdomadaires d’enseignement en groupe de 2,5 heures, avec un instructeur, pendant 8 semaines. Àces pratiques de groupe s’associe un pratique quotidienne personnelle, à domicile, de 45 à 60 minutes, parfois aidée par des enregistrements audio.

Cette approche standardisée a permis, entre autres, la création de protocoles d’études expérimentales afin detester l’efficacité de la pratique et ses indications potentielles.

Par la suite, de nombreux programmes de méditation (MBI ou Mindfulness Based Interventions) ont vu le jour. Un second programme très utilisé en recherche et en pratique clinique est le MBCT, ou Mindfulness-Based CognitiveTherapy. Il a été développé par Segal, Williams et Teasdale en 2000 (4,5). Il associe la pratique de la méditation enpleine conscience avec des pratiques des thérapies cognitivo-comportementales avec un design proche du MBSR.

La mindfulness connaît un engouement croissant, tant du côté de la recherche scientifique que du grand public, du fait de son universalité. Elle est portée par un contexte sociétal où la place du patient tend à être de plus en plus centrale dans la prise en charge, et avec une demande toujours plus insistante de diversification des propositionsthérapeutiques de l’allopathie.

L’interleukine 6 (IL6) est une cytokine appartenant au trio des cytokines pro-inflammatoires de l’immunité innée^{2, 3})L’immunité innée (interleukine-1, l’interleukine-6 et le facteur de nécrose tumorale) dans la phase aiguë de l’inflammation (il s’agit d’une cytokine pro-inflammatoire). Elle stimule notamment la sécrétion des protéines de la phase aiguë au cours de la réaction du système immunitaire innée (APP, ou acute phase protein). Son gène est IL6 situé sur le chromosome 7 humain. ⁴                                                              Dix cytokines de la famille IL-6 ont été identifiées : IL-6, oncostatine M (OSM), facteur inhibiteur de leucémie (LIF), facteur neurotrophique ciliaire (CNTF), cardiotropine-1 (CT-1), cytokine de type cardiotrophine (CLC), neuropoïétine (NP), IL-11, IL-27 et IL-31^5,6,7. Toutes ces cytokines partagent la glycoprotéine membranaire gp130 en tant que récepteur commun et sous-unité de transducteur de signal dans leurs complexes récepteurs, à l’exception de l’IL-31. L’interleukine 6 est une cytokine clé dans la régulation de l’inflammation aigüe et chronique et joue un rôle de messager entre les cellules impliquées dans ce processus. Une hyperproduction d’interleukine 6 et de son récepteur (IL6R) provoque l’inflammation et les lésionsArticulaires associées à la polyarthrite rhumatoïde Fonctions physiologiques

L’IL-6 est une cytokine pléotropique produite en réponse à des lésions tissulaires et à des infections ⁽⁷⁾ Plusieurs types de cellules, dont les fibroblastes, les kératinocytes, les cellules mésangliales, les cellules endothéliales, les mastocites, les macrophages, les cellules dendritiques et les cellules lymphocytaires T et lymphocytaires B sont associés à la production de cette cytokine⁸.

Différentiation cellulaire

Son expression est régulée par le NF-IL6 (appelé aussi CEBPB )⁹.

L’IL-6 est connue pour avoir un rôle important dans la différenciation de certains types cellulaires.

En effet, la fixation de l’IL-6 à son récepteur IL6R ainsi qu’à la molécule gp130¹⁰, entraîne l’activation de la protéine jak ¹¹ (janus kinase). Jak active ensuite la voie de signalisation des STAT, notamment la protéine STAT 3. Les STAT 3¹⁶se dimérisent et pénètrent ainsi dans le noyau par translocation nucléaire. Le facteur STAT 3 s’associe ensuite à une histone acyltransférase (HAT), nommée « CBP ». Les HAT sont chargées négativement et interagissent avec les histones chargées négativement afin de décompacter la chromatine d’une séquence nucléotidique d’un gène. CBP est la HAT de STAT 3 et lorsque STAT 3 se fixe à CBP, CBP induit la décompaction de la chromatine de la séquence codant la protéine p21. STAT 3 est un facteur de transcription connu pour se fixer (notamment) au promoteur du gène de p21, ce qui augmentera le taux de protéine p21 dans la cellule et induira ainsi un arrêt temporaire du cycle cellulaire. Cet arrêt est nécessaire à la mise en place des phénomènes de différenciation cellulaires, et c’est la raison pour laquelle l’IL-6 est utilisée par l’organisme dans le développement embryogénèse et la formation du système nerveux central ou encore dans la différenciation d’un lymphosite B en plasmocyte, par exemple. Elle joue également un rôle dans la genèse des hémopathies malignes¹².

Il active également la voie du SPH2 et celle du phosphoinositide 3-kinase/akt ¹³

Sur les cellules immunitaires

Les effets biologiques de l’interleukine-6 sont : 1°le contrôle de la différenciation des monocytes en macrophages en régulant l’expression du facteur de stimulation¹⁴ ; 2°l’augmentation de la production d’immunoglobuline G des cellules lymphocytaires B en régulant l’expression de l’interleukine-21¹⁵ ;3°la régulation négative de la maturation des cellules dendritiques par activation de la voie de signalisation STAT3¹⁶ ;4°la promotion de la réponse Th2 en inhibant la polarisation Th1¹⁷.

Deux mécanismes différents ont été décrits pour favoriser l’inhibition de la polarisation Th1 par IL-6^4,18  1°L’IL-6 stimule les lymphocytes T CD4 pour sécréter IL-4 et diriger la réponse à Th2 ; 2° l’IL-6 affecte la sécrétion d’IFNγ par les cellules T CD4, un interféron essentiel pour favoriser la polarisation Th1. Un effet similaire est produit dans les cellules Th1, où l’inhibition de la sécrétion d’IFNγ dans ces cellules affecte l’activation des cellules T CD8.

En combinaison avec d’autres molécules

En combinaison avec le facteur de croissance bêta, l’IL-6 induit la différenciation de CD4 naïf en cellules Th17, qui sont importantes pour la défense contre les agents pathogènes au niveau des muqueuses¹⁹ ;

1°Les interactions synergiques de l’IL-6 avec l’IL-7 et l’IL-15 induisent la différenciation et la capacité cytolytique des lymphocytes T CD8²⁰ ;                                                                                                                 2° l’IL-6 est une cytokine pyrogène puissante et a un rôle essentiel dans l’organisation du trafic de lymphocytes vers les organes lymphoïdes lors d’événements fébriles²¹.

Métabolisme du fer et inflammation

L’IL-6 serait responsable de la séquestration du fer sérique dans les macrophages lors de l’inflammation²², via l’augmentation de l’expression de l’hepcidine. Cette action pourrait jouer un rôle dans la lutte contre l’infection, en limitant la disponibilité du fer circulant et nuisant ainsi au métabolisme microbien.

Rôle des myokine

L’interleukine 6 est aussi considérée comme étant une myokine, c’est-à-dire une cytokine produite dans les muscles, avec un taux plus élevé lors de l’exercice musculaire²³.

Implication en pathologie

Rôle suspecté dans l’athérome

Une mutation de son récepteur entraîne la baisse de son activité, une augmentation d’interleukine 6 circulante, une baisse du taux de la CRP, marqueur de l’inflammation et possible marqueur de risque cardiovasculaire. Elle est associée avec une diminution du risque de survenue de maladies cardiovasculaires ²³

Rôle dans l’infection virale

La stimulation du récepteur de l’interleukine-6 déclenche la mise en route de la voie de transcription JAK/STAT3 avec production de cytokine, kinases récepteurs27. Le nombre de gènes régulés par l’activité IL-6 peut expliquer la nature pléotropique de cette interleukine. En conséquence, les conséquences biologiques de la production d’IL-6 ont été associées à des effets pro- et anti-inflammatoires, mettant en évidence le rôle pivot de l’IL-6 dans l’activation et la régulation de la réponse immunitaire.

L’interleukine -6 comme cible thérapeutique

Le tociliumab est un anticorps monoclonal bloquant le récepteur de l’interleukine 6 et est utilisé dans la polyarthrite rhumatoïde. Le sirukumab comme l’oklozumab, se fixe, lui, directement sur l’interleukine 6.

La méditation pleine conscience :

Souvent sollicitée pour ses vertus thérapeutiques liées au stress, la méditation pleine conscience ne cesse de fasciner le monde scientifique. Mais cette pratique fonctionne-t-elle réellement ? Une équipe de chercheurs de l’université Carnegie Mellon aux États-Unis aurait démontré que la méditation augmente des connectivités dans le cortex préfrontal et diminue le taux d’interleukine 6, connue comme le biomarqueur de l’inflammation.

Étape fondamentale du bouddhisme, la méditation pleine conscience a été importée aux États-Unis dans les années 50 où elle a trouvé plusieurs applications en psychologie et en thérapie comportementale. Vantée pour ses bienfaits contre le stress et la dépression, cette pratique consiste à se focaliser sur le moment présent et à analyser les sensations ressenties. Comment cela fonctionne-t-il ?

Pour y répondre, David Creswell, co-auteur de la publication, et son équipe de chercheurs ont mené une étude auprès de 35 personnes en recherche d’emploi avec un niveau de stress élevé. Les volontaires ont été séparés en deux groupes : une partie a suivi un entraînement à la méditation pleine conscience pendant trois jours, tandis que l’autre n’a pratiqué que de la relaxation classique. Les 35 personnes ont été soumises à un scanner cérébral au repos, 5 minutes avant et après l’entraînement. Des prélèvements sanguins ont également été effectués avant le programme puis quatre mois après.

Un changement structurel cérébral

Bien que la cohorte semble de petite taille, les résultats obtenus sont intéressants. La méditation pleine conscience semble avoir des effets sur la structure du cerveau. En effet, les scanners effectués chez les personnes ayant pratiqué la méditation pleine conscience révèlent une augmentation des connectivités dans le cortex préfrontal dorsolatéral. Cette zone est connue pour être impliquée dans l’attention et les fonctions exécutives, qui contrôlent le comportement. Le groupe de relaxation ne présente pas ces changements.

Par ailleurs, les tests sanguins montrent une réduction du taux d’interleukine-6, un biomarqueur de l’inflammation, chez les méditants. Ces résultats confirment donc le rôle que joue la méditation pleine conscience dans la capacité du cerveau à réorganiser les réseaux neuronaux. « Nous pensons que ces changements au niveau cérébral fournissent un marqueur neurobiologique d’un meilleur contrôle exécutif et d’une meilleure résistance au stress, de telle manière que la méditation pleine conscience améliore la capacité du cerveau à nous aider à gérer ce stress », estime David Creswell.

La méditation pleine conscience semble donc faire autant de bien au corps qu’à l’esprit. Et comme le disait le célèbre violoniste et chef d’orchestre Yehudi Menuhin, « Il n’est pas nécessaire de méditer au nom de Jésus, de Bouddha ou de qui que ce soit. Il suffit de méditer, tout simplement.

Une étude publiée en 2003 par richard Davidson et Jon Kabat-Zinn « altérations in brain and immune fonction produced by mindfulness meditation » a mis en lumière le lien entre la méditation et l’immunité ;

L’étude en question consistait à enregistrer l’activité électrique du cerveau de sujets en bonne santé avant et après un entraînement à la méditation de pleine conscience, lequel se présentait sous la forme d’un programme de réduction du stress MBSR mis au point par Jon Kabat-Zinn.

Un premier enregistrement électroencéphalographie fut effectué juste avant le début du programme- c’est à dire au bout de huit semaines d’entraînement à la pleine conscience

– et un troisième quatre mois plus tard. Les résultats obtenus furent sans équivoque : comparés aux sujets d’un groupe contrôle qui n’avait pas suivi l’entraînement MBSR, les individus ayant pratiqué la pleine conscience affichaient une augmentation significative de l’activation de leur cortex préfrontal gauche, au repos et dans des situations stressantes.

Cette augmentation était associée à une amélioration de l’humeur globale, à une diminution du niveau d’anxiété, à une plus grande capacité à rester positif dans des circonstances négatives, à une facilité accrue à trouver des solutions aux conflits et aux difficultés, à un plus grand dynamisme et à un meilleur engagement dans le travail. Et fait remarquable, tous ces changements ont persisté jusqu’à à la fin de l’étude, c’est à dire quatre mois après l’arrêt de l’entraînement à la pleine conscience.

 De plus, Davidson et Kabat-Zinn ont observé, chez les individus entraînés à la MBSR, une corrélation étroite entre l’accroissement de l’activité du cortex préfrontal gauche et l’augmentation de la production d’anticorps par le système immunitaire. En conclusion, cette étude montre que l’entraînement à la pleine conscience accroît les défenses de l’organisme et joue un rôle régulateur de première importance au niveau des mécanismes psychocorporels impliqués dans le développement des maladies et la préservation de la bonne santé

Déconstruire les effets de la pratique de la méditation de concentration sur le contrôle des interférences : les rôles de l’attention contrôlée et de l’activité inflammatoire.

Grant S Shields 1, Alea C Skwara 2, Brandon G King 3, Anthony P Zanesco 4, Firdaus S Dhabhar 5, Clifford D Saron 6

Abstract :

Des travaux antérieurs ont lié la pratique de la méditation à des améliorations dans le contrôle des interférences. Cependant, les mécanismes sous-jacents à ces améliorations sont relativement inconnus. Dans le contexte de l’entraînement à la méditation, les améliorations du contrôle des interférences pourraient résulter soit d’augmentations de l’attention contrôlée aux stimuli pertinents pour l’objectif, soit de réductions de la capture automatique par des stimuli non pertinents pour l’objectif. De plus, peu d’études ont établi un lien entre les changements d’attention liés à l’entraînement et les processus physiologiques, tels que l’activité inflammatoire, dont on pense qu’ils influencent la fonction cognitive. Cette étude aborde ces lacunes en examinant les associations entre les performances cognitives et les cytokines dans le contexte d’une retraite de méditation intensive. Les participants ont été assignés au hasard pour terminer d’abord 3 mois de formation à la méditation ou pour servir de témoins sur la liste d’attente. Les participants au contrôle de la liste d’attente ont ensuite suivi une intervention de formation distincte de 3 mois. Nous avons évalué le contrôle des interférences des participants avec une tâche d’accompagnement et utilisé la modélisation informatique pour dériver les processus composants de l’attention contrôlée et automatique. Nous avons également prélevé des échantillons de sang au début, au milieu et à la fin de la formation pour quantifier les changements dans l’activité des cytokines. Les participants qui ont terminé la formation ont démontré une meilleure attention contrôlée que les contrôles de la liste d’attente lors de la première intervention de retraite, et les contrôles ont montré des améliorations significatives de l’attention contrôlée lorsqu’ils ont terminé leur propre deuxième retraite.

Il est important de noter que l’activité inflammatoire était inversement associée à l’attention contrôlée au cours des deux interventions. Nos résultats suggèrent que la pratique de la méditation de concentration influence le contrôle des interférences en améliorant l’attention contrôlée aux éléments de tâche pertinents pour l’objectif, et que l’activité inflammatoire est liée aux différences individuelles dans l’attention contrôlée. J Cogn Neurosci. 2019 août ;31(8):1184-1204. doi : 10.1162/jocn_a_01419. Publication en ligne le 6 mai 2019.

Conclusions

Cette revue systématique souligne une action physiologique des thérapies de pleine   conscience sur certainsmarqueurs de l’inflammation. En effet, nous avons retrouvé que  les                                   MBIs entraînaient une modulation del’expression des  gènes  liés  à  l’activité  inflammatoire, dans le sens d’une diminution de l’inflammation,notamment par le biais de l’activité de NF- κpB.

Cependant cette action significative sur la transcription est moins prononcée au niveau des biomarqueurs sanguinsde l’inflammation, avec un manque de reproductibilité des résultats positifs, pouvant suggérer l’existence de facteurs de confusion. Seule l’IL-10 dosée au niveau sanguin apparaît significativement modulée dans les protocoles de méditation.  La durée effective de pratique de la méditation est un paramètre clef dans l’efficacité de cettethérapeutique.

La plus grande constance dans les résultats des différents travaux envisagés a été obtenue par les études ayant analysé des processus psychiatriques et psychologiques. L’action, sur les paramètres inflammatoires, desinterventions basées sur la mindfulness semble plus importante dans la cadre de troubles de l’humeur, de troublesanxieux ou d’épisode stressant.

Des études supplémentaires sont donc nécessaires. Celles-ci devront considérer certains biais inhérents aux interventions de mindfulness, en suivant une méthodologie rigoureuse. La description précise des protocoles de méditation dans les articles est importante afin de permettre une validation externe des conclusions, et de vérifier lareproductibilité des résultats. Comme la durée réellement pratiquée de mindfulness peut influer sur les résultats, nousconseillons de mesurer cette pratique réelle et d’effectuer des analyses prenant en compte cette       variable.

Pour limiter l’impact de l’enseignement de la méditation dépendant de l’instructeur, ces études pourront intégrer plusieurs instructeurs dans les protocoles, ainsi que l’utilisation d’outils tels que le MBI : TAC pour évaluer la cohérence des cours dispensés. Des groupes de contrôle actifs nous semblent nécessaires pour évaluer les effets propres aux MBIs, en dehors de tout effet contextuel. Néanmoins, dans le cas de groupes de contrôle passif, l’utilisation d’une liste d’attente permettra de diminuer l’effet « frustrebo ».

Enfin, des études avec une puissance statistique plus importante pour les paramètres inflammatoires pourraientpermettre la mise en évidence de plus modestes effets.

La réaction inflammatoire est un processus ubiquitaire et complexe, impliquant l’interaction de nombreux acteurs etmédiateurs, et dont les facteurs déclenchants sont multiples et pluriel Il est ainsi possible que l’action régulatrice de laméditation en pleine conscience soit dépassée lors des processus inflammatoires aigus, ou de pathologies entraînantdes modifications importantes des paramètres inflammatoires. Les marqueurs des prélèvements salivaires semblent avoir une cinétique plus rapide, avec une apparition plus précoce et une diminution rapide après l’intervention.

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